<<
>>

9. Профилактика тромбоэмболий при восстановлении синусового ритма.

Восстановление синусового ритма у больных ФП может сопровождаться системной эмболизацией в 1-3% случаев . Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз ЛП, а чаще - ушка левого предсердия .

Методом выбора для диагностики тромбов в УЛП является чреспищеводная эхокардиография (ЧП ЭХОКГ), чувствительность и специфичность которой составляют соответственно 92 и 98% . Основные механизмы образования тромбов при ФП соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: 1) замедление тока крови, 2) дисфункция эндотелия, 3) гиперкоагуляция. Имеется ряд анатомических особенностей УЛП, способствующих тромбообразованию: его узкая конусовидная форма, а также неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул [74]. Размеры и форма УЛП значительно варьируют. В 55% случаев УЛП имеет две лопасти. Средний объем составляет 5,2 мл , диаметр выходного отверстия от 15 до 27 мм. С помощью симпатической и парасимпатической иннервации УЛП регулируется давление крови в предсердиях, выделяется натрийуретический пептид ANP, BNP.
При длительной ФП происходит сглаживание, фиброз и утолщение эндокарда УЛП, увеличивается объем. Тромбоэмболия из УЛП у больных ФП без клапанных пороков сердца вызывает 90% инсультов. Среди 50% больных пороками сердца диагностируются тромбы УЛП. Уменьшение сократимости УЛП может вызывать образование тромба даже у пациентов с синусовым ритмом. Эмболизация может возникнуть через несколько дней и даже недель после успешной кардиоверсии . В связи с этим при проведении этой процедуры рекомендуется терапия ОАК в течение 3-х недель до и 4-х недель после кардиоверсии. В тех случаях, когда синусовый ритм не удается восстановить, продолжительность терапии ОАК определяется возрастом и наличием факторов риска.
В случае остро возникшей ФП ( 72 часа ) внутрисердечные тромбы выявлялись у 14% больных . Поэтому всем больным необходимо назначать гепарин на 4 суток . Если за это время синусовый ритм не удалось восстановить, и принято решение о кардиоверсии - необходимо начать терапию ОАК. При обнаружении тромбов в предсердии у больных ФП , системными эмболиями в анамнезе - терапия ОАК продолжается пожизненно. Тоже самое - для больных с механическим протезом клапанов, рекомендуется рациональный уровень МНО 4,0.

Риск эмболических осложнений при неревматической ФП в 5,6 раз больше, чем в контрольной группе, а при ФП ревматического генеза - в 17,6 раз больше. Общий риск эмболических осложнений в 7 раз выше, когда присутствует ФП. 15 - 20% всех ишемических инсультов возникают при ФП. Достоверных различий риска эмболических осложнений при пароксизмальной или хронической формах нет, хотя некоторые авторы указывают на то, что хроническая ФП несет несколько больший риск (6% в год), чем пароксизмальная (2 - 3% в год).

Наивысший риск эмболических осложнений при ФП в следующих ситуациях: недавно начавшаяся ФП, первый год существования ФП, ближайший период после восстановления синусового ритма. С возрастом риск инсульта при ФП увеличивается, так в возрастной группе от 50 до 59 лет 6,7% всех цереброваскулярных случаев связаны с ФП, а в возрастной группе от 80 до 89 лет - 36,2%.

Таблица 16. Относительные риски развития инсульта. Снижение риска под влиянием лечения [75].

Фактор риска

Относительный риск Снижение риска после лечения
Курение сигарет 1.9 50% после 1 года и 100% через 5 лет
АГ 8 8 32%
Диабет 3.9 Никакой выгоды от жесткого гликемического контроля
Гиперхолестеринемия 1.5 19%
ФП 3.0 64%

Риск- классификация эмболий при ФП: 1) высокий риск определяется при наличии хотя бы одного из следующих факторов: перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия; артериальная гипертензия; низкая фракция выброса левого желудочка; возраст > 75лет; ревматический порок сердца; протезированный сердечный клапан; 2) умеренный риск устанавливается при наличии не более одного из следующих факторов (в противном случае – высокий риск): возраст 65-75 лет; сахарный диабет; коронарная болезнь сердца с сохраненной фракцией выброса ЛЖ;

3) низкий риск выставляется при отсутствии указанный факторов (www.imithome.org, www.russiandoctors.org, www.medmir.com ).

Таблица 17. ESC 2010 . CHA2DS2VASc. Система подсчета очков. Оценка факторов риска: Застойная сердечная недостаточность / дисфункцией левого желудочка -1 Гипертония - 1 Возраст ≥ 75 - 2 Сахарный диабет - 1 Инсульт / TИА / - 2 Сосудистые заболевания - 1 Возраст 65 – 74 - 1 Женский пол - 1 Максимальный балл - 9 С Camm AJ и соавт. Eur Сердце J. 2010;. 31:2369-2429

На фактор тромбообразования влияют размеры сердца, показатели сократительной способности сердца и степень митральной регургитации. Митральная регургитации, препятствуя возникновению феномена замедления тока крови в левом предсердии, может уменьшить риск тромбообразования [104].

Антикоагулянтная терапия (АКТ).

АКТ- является основной стратегией профилактики эмболических осложнений. Она снижает их риск, в среднем, на 68%, но связана с риском серьезного кровотечения (примерно 1% в год). Несмотря на доказанный эффект, АКТ назначается только 30% нуждающимся больным. Другой аспект профилактики эмболических осложнений - восстановление и поддержание синусового ритма. Однако, многоцентровые корпоративные исследования, оценивающие коэффициент риск/ польза (особенно в отношении риска поддерживающей антиаритмической терапии) не закончены. При длительности ФП более 48 часов оральные антикоагулянты (ОАК) показаны не менее 3 недель до (можно амбулаторно) и 1 месяц после восстановления синусового ритма. Различают три класса ОАК: 1. Прямые селективные ингибиторы фактора IIа (тромбина) – дабигатран. 2. Прямые селективные ингибиторы фактора Ха – апиксабан. 3.Антагонисты витамина К - варфарин.

Варфарин. Наиболее широко в мире применяется производный монокумарина- варфарин, антикоагулянт непрямого действия ( в 2003 году в США было выписано 21 млн. рецептов на прием варфарина). Применяется для первичной и вторичной профилактики венозных и артериальных тромбоэмболий у больных с ФП, механическими протезами клапанов [72].

Варфарин подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков C и S в печени.

Препарат содержит равную смесь R и S- изомеров. Из них S- изомер в 3-5 раз активнее R- изомера. Метаболизм варфарина определяется наличием S- изомера. Период полужизни варфарина 36 часов. Ударные дозы АВК не рекомендуются из-за угрозы как тромбообразования, так и кровотечения ( на фоне гепарина ). Терапию следует начинать с поддерживающих доз варфарина - 2,5 -10 мг / в сутки. Изменение МНО происходит уже после 3-х кратного приема препарата. Регулярный контроль МНО проводится один раз в 4 недели.

При неревматической ФП оптимальным компромиссом между эффективностью и риском кровотечения является поддержание МНО на уровне 2,0 – 3,0 (протромбиновый индекс - 55 - 65). Превышение МНО свыше 3,0 увеличивает риск внутричерепных геморрагий у лиц старше 75 лет до 1,9 % случаев.

Анализ величин средних поддерживающих доз варфарина, проведенный Berry D. в 2007 г., показал, что помимо больных, принимающих, так называемые ≪средние≫ дозы варфарина (2,5-7,5 мг в сутки), нередко встречаются пациенты, которым для поддержания терапевтического диапазона МНО, достаточно не более 1,0-2,0 мг (!) варфарина. Кроме того, существуют больные, у которых поддерживающая доза варфарина значительно превышает 7,5-10 мг [73].

На выбор дозы варфарина оказывают влияние многие факторы – возраст, пол, вес, курение, МНО , предыдущая доза варфарина, соматическое состояние (заболевания печени, почек, хроническая сердечная недостаточность, уровень белка крови, потеря крови при операциях ), лекарственные взаимодействия, пищевой рацион (содержание витамина К в продуктах питания), а также генетические особенности в виде полиморфизма генов цитохрома P450 печени - CYP2C*9, участвующего в метаболизме варфарина и молекулы мишени антагониста витамина К ( АВК ) — витамин-К-эпоксидредуктазы (VCORC1).

Пациентам, принимающим АВК, не следует менять пищевой рацион, а содержание витамин К1 в продуктах не должно превышать 250 мкг в сутки. Следует учитывать, что содержание витамина К1 в продуктах зависит от способа кулинарной обработки.

Наибольшее количество витамина К1 содержится в сырой или отварной белокочанной капусте, шпинате, брокколи. Содержание витамина К1 в 100 граммах этих продуктов не менее или превышает 250 мкг.(!).

На поддерживающую дозу варфарина влияют и многие лекарственные препараты. Препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C*9, и тем самым увеличивающим концентрацию варфарина в крови, являются многие антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, циметидин, ряд кардиологических препаратов, среди которых особо следует отметить амиодарон. Омепразол в дозировке 20 мг/сут. оказывает стереоселективный эффект на метаболизм в печени варфарина, препятствуя CYP2C19–опосредованной трансформации R (но не S)–энантиомера. Как следствие, в крови нарастает среднее содержание R–варфарина , достоверное увеличивается время свертывания на фоне сопутствующего применения омепразола [100].

Эти факторы, включая варианты генов VKORC1, CYP2C*9, CYP4F2, GGCX, учитывали при составлении бесплатной он-лайн программы расчета дозы варфарина, работающей на сайте www.WarfarinDosing.org. Программа рассчитывает терапевтическую дозу варфарина для достижения требуемого МНО (от 2 до 3) с самым высоким коэффициентом корреляции r2=81.5%. Итак, лечение варфарином требует периодического мониторинга коагуляции и частой корректировки дозы. Варфарин обладает узким терапевтическим окном [79], замедленным началом действия и в ряде случаев может вызвать серьезные осложнения ( до 5 %) [72]. В исследовании WATCH применение варфарина вызвало крупные кровотечения в 5,5 % случаев, клопидогреля - в 2,4 % [78].

Фармакогенетика варфарина.

Для достижения терапевтической дозы варфарина необходимо учитывать генотип. Более изученными являются полиморфизмы, обусловливающие повышенную чувствительность и, следовательно, малые (!) поддерживающие дозы варфарина. В первую очередь, это однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C*9. Носительство ≪медленных≫ аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и повышению его концентрации в плазме крови и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина, явлениями чрезмерной (!) гипокоагуляции и более высоким риском кровотечений [73].

На основе полиморфизмов в промоторной зоне гена, кодирующего VKORС1, выделено две группы гаплотипов: низких и высоких доз варфарина . Показано, что у пациентов с генотипом АА, наблюдается снижение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, что приводит к более низкому содержанию VKORС1 в гепатоцитах и объясняет достаточность низких (!) доз варфарина и у этой категории пациентов. Вклад каждого аллеля CYP2C9*3 в снижении дозы составляет 38%, CYP2C9*2 – 17%, каждой копии гаплотипа А VKORC1 – 11%. Одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C*9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений (!) и нестабильности МНО.

У больных с генотипом ВВ наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена,

кодирующего VKORС1, приводит к более высокому содержанию VKORС1 в гепатоцитах, поэтому эти пациенты нуждаются в высоких (!) поддерживающих дозах варфарина [73]. Пациенты, гомозиготные по аллелям CYP2C9*1 , не имеют отклонений в метаболизме АВК. На основании этих исследований FDA США приняла обновленный протокол использования варфарина с учетом влияния на дозу полиморфизмов генов VKORC1, Cyp2C*9 [77]. FDA отслеживает еще несколько десятков исследований « генетика- доза варфарина » (http://www.fda.gov/ bbs/topics/NEWS/2007/NEW01701.html ). В исследовании Lazo-Langner [72] установлено, что дорогостоящие генетические тесты не имеют преимуществ перед стандартным мониторированием МНО.

<< | >>
Источник: В.А.Раповец. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Пособие для врачей. . 2011

Еще по теме 9. Профилактика тромбоэмболий при восстановлении синусового ритма.:

  1. Доминирование синусового узла над латентными водителями ритма
  2. 13.11. Лечение нарушений ритма сердца и профилактика ВСС
  3. Механизмы дисфункции синусового узла при синдроме слабого синуса
  4. 3.5. Методы профилактики и разрешения конфликтов при управлении личным составом в экстремальных условиях
  5. Статья 120. Защита прав организаций при неисполнении содержащегося в исполнительном документе требования о восстановлении на работе
  6. Статья 120. Защита прав организаций при неисполнении содержащегося в исполнительном документе требования о восстановлении на работе
  7. Синусовая аритмия
  8. Остановка синусового узла
  9. Циркуляция с участием синусового узла
  10. Функция синусового узла
  11. Дисфункция синусового узла
  12. Оценка функции синусового узла
  13. Исследование связи синусового узла с вегетативной нервной системой
  14. Механизмы смещения доминирующего водителя ритма
  15. Синусовый узел